研究目的:本研究基于机器学习与实验生物学方法,筛选与ALK阳性肺腺癌进展及耐药相关的关键基因,并重点探究蛋白酪氨酸磷酸酶受体E型(PTPRE)在耐药表型中的功能机制,为逆转耐药提供潜在靶点。材料与方法:通过2种机器学习算法,从GEO数据库中获取ALK阳性/阴性肺腺癌数据集GSE128311,采用合成少数过采样技(SMOTE)平衡数据后,结合LASSO回归与随机森林(RF)算法筛选关键基因,通过F1分数、ACC、MCC及10倍交叉验证评估模型性能,从而筛选出关键基因。收集55例肺腺癌患者手术标本,利用RT-qPCR验证肺腺癌患者组织中PTPRE在癌组织和癌旁组织中mRNA水平表达差异。以ALK阳性NSCLC细胞株H3122为亲本,采用剂量递增法诱导耐药株H3122-LR,并通过CCK-8实验验证耐药性。利用Q-PCR和Western　blotting检测亲本细胞与耐药株中PTPRE的m　RNA和蛋白表达水平,进一步通过慢病毒介导的基因敲低(耐药株)和过表达(亲本细胞)模型,利用CCK-8、克隆形成、Transwell、RT-qPCR、Western　blotting等实验分析PTPRE对细胞增殖、克隆、迁移、凋亡的影响。结果:经SMOTE平衡后,LASSO与RF算法联合筛选出2个与ALK阳性肺腺癌进展显著相关的关键基因。模型评估指标显示LASSO子集F1-measure达到1.000,ACC为0.96,MCC为0.88。其中PTPRE在ALK阳性NSCLC细胞H3122耐药株中的m　RNA和蛋白表达水平均显著上调。临床组织样本验证,PTPRE在肺腺癌组织中的mRNA水平略高于癌旁组织。体外实验表明,随着Lorlatinib药物浓度增加和药物作用时间延长,PTPRE的mRNA水平和蛋白表达水平均逐渐升高。过表达PTPRE可增强亲本株的增殖、克隆、迁移能力,而敲低PTPRE则抑制耐药株的增殖、克隆、迁移能力,且对Lorlatinib的耐药性下降,进一步说明PTPRE在耐药中起着关键作用。结论;本研究通过机器学习筛选出ALK阳性肺腺癌进展相关关键基因PTPRE,其表达水平与患者预后相关,可作为预测ALK抑制剂Lorlatinib耐药的潜在生物标志物。PTPRE在耐药株中表达显著升高,敲低PTPRE可抑制细胞的恶性表型。研究表明,PTPRE可能在ALK抑制剂耐药机制中起着重要作用,靶向PTPRE或可成为逆转耐药的新策略。