High　molecular　weight　polysaccharides　(GLPH,　≥300　kDa)　are　the　major　compounds　of　Ganoderma　lucidum　with　improving　liver　function.　However,　the　effect　of　GLPH　on　improving　acute　liver　injury　(ALI)　wasn＇t　revealed.　Herein,　the　ameliorating　effects　and　mechanisms　of　GLPH　were　revealed　in　lipopolysaccharide　(LPS)-ALI　mice.　The　results　indicated　that　GLPH　intervention　(100　mg/kg　day)　reduced　the　serum　ALT　(22.67　±　6.48　U/L),　AST　(21.19　±　7.08　U/L),　ALP　(56.98　±　12.71　U/L),　GGT　(1.48　±　0.22　U/L)　levels　in　ALI　mice　(p　＜　0.01).　GLPH　activated　the　hepatic　antioxidant　enzymes　activity　[SOD　(3.75　±　1.17　U/mg　prot.)　and　CAT　(3.01　±　0.85　U/mg　prot.)]　and　suppressed　the　hepatic　inflammatory　cytokines　production　[TNF-α　(40.14　±　8.15　pg/mg　prot.),　IL-1β　(35.47　±　10.90　pg/mg　prot.),　and　IL-6　(8.44　±　1.71　pg/mg　prot.)]　by　regulating　the　Nrf2/OH-1　and　Tlr4/NF-κB　pathway　(p　＜　0.05).　Furthermore,　GLPH　regulated　the　abundance　of　Bifidobacterium,　Akkermansia,　Anaerovorax,　and　Tyzzerella,　which　associated　with　cecal　SCFAs,　hepatic　inflammatory　cytokines　and　antioxidant　enzymes.　GLPH　significantly　changed　85　liver　metabolites　(p　＜　0.01),　which　is　beneficial　for　prevent　the　development　of　ALI.　These　results　suggested　GLPH　displayed　promising　prebiotic　properties　in　relieving　ALI,　regulating　gut　microbiota　and　liver　metabolism.　©　2024